十九世紀中葉,隨著美國經濟的迅速發展,人們認識到從殖民地時期繼承的學院式教育已經不能適應社會經濟的進步,開始呼吁舉辦實用的工業和農業教育。1857年,伊利諾伊學院的喬納?!ぬ丶{教授聯合佛蒙特州的眾議員賈斯廷·莫里爾在國會提出由聯邦政府贈地開辦農業與機械學院的議案。議案在國會得到了通過,但是為布坎南總統所否決。1861年,來自伊利諾伊州的林肯成為美國總統,12月,莫里爾再次提出同樣內容的議案。國會通過后,1862年經林肯總統簽署,正式生效。這就是對美國的高等教育產生深遠影響的“莫里爾法案”。
雖然經歷了兩次世界大戰,但是二十世紀仍是美國,也是該校的大發展時期。1946年學校在芝加哥的舊海軍碼頭設立一所初級學院。1900年,全校學生人數為2300名。到1947年,注冊學生人數已經達到15500人。出于學校發展的考慮,伊利諾伊大學先后于1896年和1897年將位于芝加哥的獨立的藥學院和內外科學院收歸門下;1901年又合并了芝加哥的哥倫比亞牙醫學院。1913年,這三個學院正式成為伊利諾伊大學在芝加哥的衛生科學中心。通過此舉學校的系科設置趨向于完整。后來學校又分別在1953年和1963年建立了護理學院和聯合保健學院。這兩所學院連同衛生科學中心于1965年成為伊利諾伊大學醫學中心。1961年,舊海軍碼頭的初級學院增設四年制本科課程,1965年搬遷至芝加哥市中心,成為伊利諾伊大學的芝加哥環區分校。1982年該分校與醫學中心合并成為伊利諾伊大學芝加哥分校。1995年7月1日,位于斯普林菲爾德(Springfield)的州立桑格蒙大學(Sangamon State University)成為伊利諾伊大學的第三所分校-斯普林菲爾德分校,從而形成如今的伊利諾伊大學。
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